Bloqueio dos transportadores de recaptação
Estudos feitos em ratos, demonstram que a mefedrona e a metilona reduzem a função DAT e SERT, bloqueando estes recetores e também atuam como substratos levando a uma libertação precoce de monoaminas. Por outro lado, o MDPV, não atua como substrato dos transportadores, mas funciona apenas como bloqueador da absorção de aminas através da DAT e da SERT. [1]
O bloqueio dos transportadores de recaptação ocorre, uma vez que, as catinonas sintéticas se comportam como substratos desses transportadores. [2]
A perda da função transportadora tem sido associada a deficiências agudas e de longo prazo nos sistemas DA e 5-HT após a exposição a níveis tóxicos de estimulantes, principalmente as anfetaminas.
Esta droga é um substrato do transportador de dopamina, sendo transportado ativamente para o terminal pré-sináptico e aumentando o fluxo de dopamina através da membrana para a fenda sináptica. [1]
Tabela 1 - Afinidades de diferentes drogas ilícitas para os transportadores de recaptação de monoaminas. [3]
Toxicologia
Toxicodinâmica
Mecanismo de toxicidade
Como já foi dito, as catinonas sintéticas possuem um esqueleto estrutural semelhante ao MDMA e outras anfetaminas. Assim, dada esta estreita semelhança estrutural, previu-se que as catinonas sintéticas também atuassem como estimulantes através da interrupção de vias de transmissão monoaminérgicas. Estudos recentes indicam que, a desregulação de sistemas de monoamina central e periférica é o mecanismo principal da ação destas substancias ilícitas. [4]
Existem dois mecanismos fundamentais que induzem o aumento de neurotransmissores na fenda sináptica:
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Bloqueio dos transportadores de recaptação
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Elevada libertação pré-sináptica de neurotransmissores. [1]
Os neurotransmissores monoaminérgicos como a dopamina (DA), a serotonina (5-HT) e a norepinefrina (NE) estão contidos em pequenas vesiculas nas células neuronais. Estes são libertados, aquando de um estímulo, para a fenda sináptica através da fusão com a membrana do neurónio pré-sináptico, sendo libertados por exocitose.
Quando estes neurotransmissores exercem a sua função, os transportadores de dopamina (DAT) e de serotonina (SERT) vão regular a quantidade existente na fenda sináptica, realizando o seu transporte inverso, ou seja, os neurotransmissores são recaptados para o neurónio pré-sináptico, ficando disponíveis para serem libertados depois de um novo estimulo. O transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT-2) desloca o neurotransmissor para o interior da vesicula para depois ser realizado o processo de exocitose. [1]
Bloqueio do VMAT-2
Estudos referem que a mefedrona interrompe a captação de neurotransmissores pelo VMAT2, mas a duração e a especificidade da reduzida absorção por parte deste transportador não foram completamente avaliadas. [1]
Outro mecanismo consiste na ligação ao transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2), inibindo o transporte de neurotransmissores para as vesiculas, levando ao aumento da concentração de neurotransmissores no neurónio pré-sináptico [1],[4]. Estes porém, podem depois ser convertidos em espécies de oxigénio reativos. [4]
INIBIÇÃO DA MAO-A E MAO-B
Uma vez que, estas enzimas são responsáveis pela degradação de monoaminas em excesso, a sua inibição vai conduzir a um aumento exacerbado destes neurotransmissores na fenda sináptica. A inibição especifica da MAO-A leva a um maior aumento da serotonina e da norepinefrina, enquanto que uma inibição especifica da MAO-B conduz a valores mais elevados de dopamina. [1],[2]
Para além destes mecanismos principais, estes compostos também são capazes de inibir a ativação das enzimas MAO-A (monoamina oxidase A) e MAO-B (monoamina oxidase B). [1]
MAO A
MAO B
Serotonina
Norepinefrina
Dopamina
Efeitos da ação da Mefedrona sobre a MAO A e MAO B.
A desregulação dos sistemas de NE e 5-HT por catinonas sintéticas sugere que estas drogas afetam os sistemas periféricos.
Apesar de existirem poucos estudos realizados, sabe-se que a mefedrona afeta de forma significativa as funções cardiovasculares. Esta droga tem efeito vestigial sobre os canais de iões cardíacos ou sobre os potenciais de ação dos miócitos, no entanto aumenta a frequência cardíaca, o volume sistólico, o débito cardíaco e a contração cardiaca – efeitos estes compatíveis com a estimulação simpaticomimética. [4]
Referências
[1] Katz, D. P., Bhattacharya, D., Bhattacharya, S., Deruiter, J., Clark, C. R., Suppiramaniam, V., & Dhanasekaran, M. (2014). «Synthetic cathinones:“a khat and mouse game”». Toxicology letters, 229(2), 349-356.
[2] Valente, M. J., De Pinho, P. G., de Lourdes Bastos, M., Carvalho, F., & Carvalho, M. (2014). "Khat and synthetic cathinones: a review". Archives of toxicology, 88(1), 15-45.
[3] McGraw, M., & McGraw, L. (2012). "Bath salts: not as harmless as they sound". Journal of Emergency Nursing, 38(6), 582-588.
[4] Angoa-Pérez, Mariana, John H. Anneken, and Donald M. Kuhn. "Neurotoxicology of synthetic cathinone analogs." (2016): 1-22.
