Absorção
A via intravenosa, seguida da intramuscular, tem o inicio de ação mais curto, ao passo que a via oral e retal demonstram um início mais longo.
A catinona está presente em cerca de 78-343 mg/100g de folhas secas de Khat.
Durante as sessões recreativas, aproximadamente 100-500g de folhas de Khat são mascadas lentamente durante várias horas, promovendo a libertação de quase 90% dos alcaloides presentes nas folhas. Os efeitos psicoestimulantes surgem após cerca de meia hora, tendo uma duração de 3h.
A absorção ocorre em 2 fases:
-
Na primeira fase, enquanto se masca as folhas 60% de catinona é absorvida através das muscosas orais;
-
A segunda fase ocorre após a ingestão dos sucos derivados do mascar a nível gastro-intestinal.
Uma estratégia bastante utilizada é o boosting (dose inicial elevada) seguida de bumping (doses mais pequenas e com mais frequência – 2/2h ou 3/3h – para manter o efeito).
Os efeitos duram tipicamente 2 a 4 horas, embora os efeitos adversos possam continuar durante as 8h após a ingestão.
O "keying", absorção nasal, é talvez a via de administração preferida, pelos utilizadores devido ao início gradual, com um efeito relativamente duradouro e sem o choque repentino das sensações de euforia.
Relativamente aos derivados sintéticos, o efeito surge dentro de 5 a 30 minutos, dependendo a via de administração e da sua biodisponibilidade. A maioria dos sais de banho tem características hidrofílicas, sendo viáveis para administrar por via parentérica.
Eliminação
De um modo geral, os metabolitos são excretados na urina como conjugados inativos por glucoronização e sulfonação. Podem também ser detetados nas fezes após conjugação hepática (embora em pequenas doses).
Existe ainda uma percentagem relativa de derivados sintéticos que surgem intactos na urina. [1]
CYP2C19
CYP2D6
CYP2B6
CYP1A2
Reduzem esteriospecificamente o grupo
β-ceto a álcool, originando como metabolitos a catina (metabolito da R-(+)-catinona) e a norepinefrina (isómero S-(-)-catinona). [1]
Imagem adaptada de "Khat and synthetic cathinones: a review" [2]
Metabolismo de Fase I
da catinona
Metabolismo
A dose de catinonas sintéticas consumidas varia imenso de acordo com os derivados presentes na mistura, para além de dependerem da sua potência e via de exposição. É um pouco impossível prever um percurso farmacocinético ou mesmo farmacodinâmico, quando nem sequer se tem noção da natureza dos compostos que são utilizados, juntamente com os derivados de catinonas, nos produtos de venda. [2]
Redução da cetona a álcool e oxidação a ácido carboxílico.
Oxidação do grupo metilo em R3 a álcool.
Este primeiro metabolito de N-desmetilação pode ser posteriormente reduzido ou oxidado.
N-desmetilação, passando a amina primária.
Estão descritas 3 vias metabólicas na fase I.
Este derivado é principalmente metabolizado pela CYP2D6 em humanos.[1]
Imagem adaptada de "Khat and synthetic cathinones: a review" [2]
CYP2C19
CYP2D6
CYP2B6
CYP1A2
Metabolismo de Fase I
Fase II
A redução da porção beta-ceto da efedrona e da dimetilpropiona origina a efedrina e a metilefedrina, respetivamente. [2]
Posteriormente, por N-desmetilação, resultam a norefedrina e a efedrina, respetivamente. [2]
Já no metabolismo da mefedrona
Fase I
Durante a metabolização de fase II foram identificados 7 metabolitos.
Estes podem ser resultantes de reações de acetilação (A) e/ou glucorunidação (B). [2]
Imagem adaptada de "Khat and synthetic cathinones: a review" [2]
Imagem adaptada de "Khat and synthetic cathinones: a review" [2]
Metabolismo das
3,4-metilenodioxicatinonas
O metabolismo de fase I das
3,4-metilenodioxicatinonas, por exemplo a metilona, etilona e butilona, inicia-se pela desmetilação do anel metilenodioxi, convertendo-as em metabolitos de catecol. Este metabolito sofre então a ação da COMT (catecol O-metiltransferase) para produzir metabolitos O-metilados. [2],[3]
Estes, por sua vez, sofrem conjugação na fase II, por glucoronização e sulfonação dos grupos álcool, aumentando o peso e hidrofilia, tornando-se mais solúveis, enquanto concomitantemente vão originando metabolitos inativos que serão excretados via renal.[1],[2]
Também se coloca a hipótese destes fármacos poderem sofrer redução da cetona ou mesmo N-desmetilação, no entanto são apenas vias secundárias de metabolismo. [1]
Imagem adptada de Khat and synthetic cathinones: a review [2] e Cathinone derivatives: a review of their chemistry, pharmacology and toxicology [3].
Metabolismo dos derivados pirrolidínicos
Já na metabolização do MDPPP, a reação principal é desmetilação. Para além da CYP2D6, a isoenzima CYP2C19 também representa um papel importante na sua metabolização, da qual resulta o metabolito di-OH-PPP. [2]
No que diz respeito ao MDPV, a metabolização do anel pirrolidínico dá-se da mesma forma que as 3,4-metilenodioxifenilcatinonas: conversão em anel catecol por desmetilação, a metilação pela COMT e, finalmente, a glucuronidação e sulfatação na fase II. O MDPV pode também ser metabolizado por outras vias oxidativas incluindo hidroxilação. [1]
No caso da α-PVP, o fenil pode ser hidroxilado, e os metabolitos resultantes podem sofrer um metabolismo de fase II. [2]
Biotransformação do grupo pirrolidinico proposta para a MDPV e a a-PVP.
No metabolismo de fase I, o anel pirrolidínico pode ser degradado, produzindo aminas primárias. Para além disso, a cadeia lateral e a posição 2' do anel pirrolidínico podem ser hidroxiladas, seguidas de desidrogenação para cetona e para lactama, respetivamente. Finalmente o anel pode abrir.se para originar o aldeído alifático e de seguida sofrer oxidação, produzindo um ácido carboxílico, como se observa na imagem.
No caso particular do a-PVP, o fenil pode ser hidroxilado, mas provavelmente na posição 4'. Os metabolitos resultantes vão depois sofrer um metabolismo de fase II. [2]
Foram propostas vias semelhantes para a β-nafirona. [2]
Imagem adptada de Khat and synthetic cathinones: a review [2].
Metabolismo da flefedrona (4-fluorometcatinona)
O caso desta catinona sintética é importante referir, pois esta apresenta um metabolismo mais lento que o das outras, um vez que a fluoração resulta em compostos mais estáveis, e consequentemente torna-a mais resistente à clivagem enzimática da ligação C-F.
Tal como a α-PVP, o metabolismo de fase I da flefedrona inclui uma hidroxilação do fenil, para além da habitual redução β-ceto e N-desmetilação. Esta última reação é maioritariamente mediada pela CYP2B6, mas as enzimas CYP2D6, CYP2C19, CYP2E1, e CYP3A4 também o podem fazer.
Por fim, os metabolitos resultantes da redução podem ser excretados como conjugados de ácido glucorónico. [2]
A distribuição depende bastante dos substituintes de cada derivado, bem como dos restantes compostos ilícitos presentes na mistura dos sais de banho.
Distribuição
Fração β-ceto-feniletilamina
É o que distingue principalmente as catinonas sintéticas das anfetaminas, a nível farmacocinético.
Os derivados da 4º família (MDPV e MDPPP), devido à sua maior lipofilicidade, apresentam logicamente uma maior potência, logo menos dose será necessária para atingir o efeito desejado.
A cetona confere à molécula propriedades hidrofílicas, de tal forma que têm menor capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), relativamente às anfetaminas, logo não vão ter um efeito psicoestimulante tão exacerbado como estas.
Derivado sintético da catinona
Metanfetamina
Log(P) das catinonas é menor do que os das anfetaminas complementares.
Para produzir o mesmo efeito, é necessário
Dose
Isoenzimas microssomais do citocromo P 450 (CYP450). [2]
O mesmo acontece no metabolismo da Efedrona e Dimetilpropiona
Referências bibliográficas:
[1] Katz, D. P., Bhattacharya, D., Bhattacharya, S., Deruiter, J., Clark, C. R., Suppiramaniam, V., & Dhanasekaran, M. (2014). «Synthetic cathinones:“a khat and mouse game”». Toxicology letters, 229(2), 349-356.
[2] Valente, M. J., De Pinho, P. G., de Lourdes Bastos, M., Carvalho, F., & Carvalho, M. (2014). "Khat and synthetic cathinones: a review". Archives of toxicology, 88(1), 15-45.
[3] Zaitsu, K., Katagi, M., Kamata, H. T., Kamata, T., Shima, N., Miki, A., ... & Mori, Y. (2009). "Determination of the metabolites of the new designer drugs bk-MBDB and bk-MDEA in human urine". Forensic Science International, 188(1), 131-139.
[4] Kelly, John P. "Cathinone derivatives: a review of their chemistry, pharmacology and toxicology." Drug testing and analysis 3.7‐8 (2011): 439-453.
Flefedrona